中原稳定之后，雄才大略的明太祖将眼光放到了帝国的西部。河西走廊地区自从五代乱世之后，被西夏、辽、金、蒙古等胡族分别控制，不仅失去了交通域外的作用，更是成为了国家的安全隐患。到了明朝洪武初年，中原的汉人武装力量再次崛起，而胡人的战斗力却陷入了低谷，这正是华夏收复河西的好时机！
洪武三年，朱元璋任命邓愈为征虏左副将军，协同徐达远征甘肃。此时，元朝最后的名将王保保，屯兵在车道岘（今甘肃定西县附近）一带，邓愈直接派军队在其营门之前设立栅栏，以减缓对方骑兵的冲击力。之后，邓愈的阵地不断前移，王保保被压缩到无法出兵，只能退走。邓愈于是追击，斩首2000级，俘获王爷公爵以下百余人，士兵8万多人，骆驼、马匹、辎重不计其数。同年八月，邓愈继续西进，攻克了河州(今甘肃临夏)、乌斯藏(今西藏中、西部)诸部，招降吐蕃的各位酋长，并追击北元豫王至黄河，并在黑松林斩杀了元朝大将阿撒秃。此次西征，明朝大军深入甘肃西北数千里，将甘肃、四川、西藏的大部分地区全部纳入明朝版图。
洪武十年，吐蕃残部抢劫乌斯藏贡使，当地土司向明朝求援。这年农历四月，邓愈任征西将军，与副将军沐英一起征讨吐蕃。明军攻入入吐蕃腹地，追杀敌人至昆仑山，俘虏斩首万余，获马、牛、羊20余万匹，同时一路招降附近势力，开辟疆土数千里。今天中国的版图雏形，就是在这次西征中被确定的。
可是此次出兵，邓愈却在回军途中染病，明军到达寿春的时候，邓愈去世。朱元璋闻讯大哭，辍朝三日，并且亲迎灵柩祭奠。此后，邓愈又追封为宁河王，谥号武顺，并配享太庙。朱元璋还亲自选择墓地，将其安葬在南京雨花台。
虽然哀荣备至，但是邓愈的后人却没能保住富贵。在他死后，邓愈的长子邓镇袭封卫国公，后来又改封为申国公。邓镇本来也有军功，而且娶了李善长的外孙女为妻，应该算是上了政治双保险。可是到了洪武二十三年，李善长因为胡惟庸案获罪，被牵连灭族，邓镇也在九族之列，因此也被杀戮，同时爵位被削夺。弘治五年，皇帝感念功臣，便封邓镇侄曾孙邓炳为世袭锦衣卫指挥使。嘉靖十一年，邓炳之子邓继坤被嘉靖帝封为定远侯，从此，邓氏世袭爵位，直到明朝灭亡。只可惜，邓家的后人再也没能做出什么经天纬地的事业。
邓愈的名气，在明朝的开国六公中算是最小的，甚至不如傅友德等后来者。这可能与其主要经略国家湖广及西北部、远离更为显眼的中原战场有关系。可是，他的中国的历史贡献却一点都不小，可以说若没有邓愈，如今祖国的西北部未必会是现在的样子。邓愈的历史功绩，应该被后人永远铭记。
