1981年以最高票当选台北市议员，1985年参选台南县长败选翌日，吴淑珍遭车祸撞伤，从此半身不遂，支持者相信这是政治车祸。从1989年到1994年均任立法委员，支持者日增。1994年当选第一任台北民选市长，1998年争取连任失败，出版《台湾之子》自传书，得到中研院院长李远哲的支持，2000年与吕秀莲搭档当选总统，为中华民国历史上首次和平的政党轮替与政权转移。2004年3月19日在竞选连任时，发生枪击事件，选举险胜，真相迄今不明，曾引发严重的蓝绿对立。
2006年国民党发起罢免案，前民进党主席施明德亦发起倒扁运动「红衫军」，但陈水扁并未因此下台。2008年五月陈任满卸任，尔後其任内之弊案不断被揭发，陈於同年十一月被羁押，其妻子女均同列贪污被告，目前多案仍在审理中，其中龙潭购地案於2011年11月宣判陈与其妻吴淑珍各十一年徒刑。